二、PD-1/PD-L1在移植和自身免疫性疾病中的作用
在器官移植中，PD-1在移植物浸润性T细胞表面高度表达。PD-1/PD-L1介导的负调控信号可以抑制T细胞的过度激活，诱导免疫耐受，从而降低宿主与供体之间的免疫排斥反应。阻断该信号通路则会促进浸润性T细胞增殖，加重免疫排斥反应，导致严重的组织损伤。此外，PD-1和PD-L1信号平衡的失调也与多种自身免疫性疾病相关，如1型糖尿病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。
PD-1/PD-L1在移植和自身免疫性疾病中的作用
三、PD-1/PD-L1信号对免疫细胞的调节
PD-1/PD-L1通路促使效应T细胞耗竭和凋亡，表现为高抑制性受体（如PD-1、LAG3和TIGIT）的表达增加，细胞因子（如TNF、IL-2和IFN-γ）产生减少，以及代谢和增殖能力受损。此外，PD-1/PD-L1通过减少PI3K/Akt/mTOR和S6的磷酸化，促进诱导性Treg（iTregs）的生成，增强其免疫抑制功能。同时，该通路还使肿瘤相关巨噬细胞向M2表型极化，促进血管生成并支持癌细胞的免疫逃逸。使用PD-1和PD-L1抑制剂可重新激活这些免疫细胞的抗肿瘤反应。
PD-1/PD-L1信号对免疫细胞的调节
四、基于PD-1/PD-L1信号通路的小分子抑制剂
抗体药物的口服生物利用度较差，组织滞留时间和半衰期较长，且价格昂贵、储存和运输不便，这些因素限制了PD-1/PD-L1抗体药物的临床应用。相比之下，小分子抑制剂更适合口服给药，通过调节药物的半衰期，可以减少靶点的占用时间，从而降低严重免疫相关不良事件的发生风险。
肽基小分子抑制剂中，AUNP-12是一种由29个氨基酸组成的支链肽，可改造为与人PD-1蛋白的细胞外结合域相关的序列；D型肽DPPA-1由12个氨基酸组成，特异性亲和PD-L1；TPP-1多肽由22个氨基酸构成，其与PD-L1结合的Kd为74 nmol/L。
PD-1/PD-L1信号通路的小分子抑制剂
非肽类小分子抑制剂方面，科学家开发了一系列联苯衍生物，旨在通过阻断PD-1/PD-L1相互作用来克服免疫拮抗性疾病。
PD-1/PD-L1信号通路的小分子抑制剂
五、PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗
为克服PD-1/PD-L1抑制剂的低反应性，一种有效策略是与其他靶向不同途径的抗肿瘤药物联合使用，以增强肿瘤微环境的免疫原性。这包括与CTLA-4、VEGF/VEGFR、MEK、STAT3，以及细胞毒性化疗和放疗的联合治疗，从而减少肿瘤免疫逃逸。通常，联合治疗相较于单药治疗更安全，不易出现明显不良事件。因此，涉及PD-L1/PD-1阻断的联合策略将是未来研究的重点。
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